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中山大学揭示新型细胞周期调控因子

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来源: 作者: 2019-05-17 01:02:03

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来自中山大学的研究人员证实,p38IP通过抑制泛素化引诱的乙酰转移酶GCN5降解促进α-tubulin乙酰化,调控了细胞周期G2/M期进程。这一研究发现发表在11月12日的《生物化学杂志》(JBC)上。

文章的通讯作者是中山大学生命科学学院的李迎秋(Yingqiu Li)教授。其研究方向为天然免疫MAPK p38蛋白激酶信号通路及T淋巴细胞的TCR信号转导机制。

GCN5 (general control non-derepressible 5)因最初在酵母中发现常规调控氨基酸合成信号通路而得名,当缺少氨基酸时具有GCNs突变的酵母菌株无法使大量的氨基酸生物合成基因去抑制。随后,研究证实GCN5是一种转录相关组蛋白乙酰转移酶(HATs)。从酵母到人类,GCN5显示出高度进化守旧的酶特异性。除在转录调控中发挥作用,研究人员也在酵母和哺乳动物细胞中发现了GCN5的潜在细胞周期调控功能。

在酵母细胞中,GCN5被发现与Ada2共存于一个蛋白复合体之中;这一复合体被命名为SAGA,GCN5是它的催化核心。在哺乳动物细胞中,有两个进化分歧GCN5乙酰基转移酶复合体:SAGA和ATAC,两种复合体同享一个共同的GCN5催化亚基,但又具有各自的特异亚基。这些复合体在转录、组蛋白修饰、信号转导通路和细胞周期调控中发挥着不同但却重要的功能。

p38IP是第一个确定的p38结合伴侣蛋白。质谱法证实了p38IP是人类GCN5/SAGA的一个新型特殊亚基,与酵母ySAGA亚基ySpt20高度类似。人类p38IP与ySpt20显示出相似的调控功能,调控了SAGA复合体的组装和内质应激引诱基因。近期,研究发现p38IP通过调控哺乳动物Atg9运输参与了饥饿引诱的自噬。这些结果表明p38IP是一个多功能蛋白。然而直到现在对p38IP的研究仍非常有限,还不清楚p38IP是不是参与了细胞周期调控。

最近,通过除去特异的亚基Ada2a,ATAC/GCN5复合体被证实膀胱癌青睐4类人群
对细胞周期有丝分裂进程至关重要;相比之下,通过抑制SAGA/GCN5复合体特殊亚基——p38IP来破坏SAGA复合体,不会导致细胞周期缺陷。这1研究表明ATAC复合体使得GCN5能够在G2/M期转换中发挥作用,但却排除p38IP与SAGA复合体在细胞周期进程中发挥调控功能的可能性。

在这篇新论文中,研究人员证实p38IP在G2/M期进程中发挥至关重要的作用。当研究人员采取RNAi抑制p38IP时观察到,细胞阻滞于G2/M期,显示cyclins积累、纺锤体缩小和α-tubulin低乙酰化。进一步分析揭露p38IP通过抑制蛋白酶体诱导的GCN5降解保持了GCN5的稳定。GCN5结合并乙酰化α-tubulin,在p38IP抑制细胞中异位表达GCN5恢复GCN5蛋白水平,可有效逆转α-tubulin低乙酰化和G2/M期阻滞。

在G2/M转换期,α-tubulin与GCN5结合增多,α-tubulin乙酰化达到峰值。生物化学分析证实,p38IP和GCN5之间的相互作用依赖于p38IP N-末端和GCN5的HAT结构域和BromodomaZUK手机难撑联想互联网品牌梦
in结构域。p38IP N-末端可以有效逆转耗尽p38IP诱导的GCN5降解,由此恢复α-tubulin乙酰化和G2/M期进程。p38IP介导炒豆腐脑的做法
的GCN5泛素化抑制有可能主要是通过将GCN5滞留于细胞核而实现的。

这些研究数据表明GCN5/SABA复合体是G2/M期进程的必要条件,这主要是通过p38IP阻挠GCN5降解增进α-tubulin乙酰化,转而推动有丝分裂纺锤体形成而实现的。

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